Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) ist ein Entzündungsbotenstoff, der eine wichtige Rolle bei verschiedenen entzündlichen und malignen Erkrankungen spielt, z.B. bei allergischen Erkrankungen, die auf eine Überempfindlichkeit auf ansonsten harmlose Umweltstoffe zurückzuführen sind (atopische Erkrankungen), ⁽¹⁾ was sich z. B. in Asthma bronchiale oder atopischer Dermatis zeigt.

TSLP besitzt eine wichtige immunregulatorische Funktion und spielt daher eine wichtige Rolle bei verschiedenen entzündlichen und malignen Erkrankungen. ⁽¹⁾ Es handelt sich um ein Protein, das von Haut-, Lungen- oder Darmzellen gebildet wird. Die Bindung des TSLP-Proteins an seinen Rezeptor (TSLPR) führt zur Signaltransduktion. Dies ist ein zentraler Mechanismus bei allergischen Entzündungsreaktionen und der Aktivierung von Immunzellen. TSLP wirkt auf verschiedenste Immunzelltypen wie B-Zellen, Basophile, CD4+-, CD8+- und Natürliche Killer-T-Zellen, Dendritische Zellen, Eosinophile, Epithelzellen sowie Mastzellen. Es wirkt quasi als Alarmsignal an das Immunsystem und löst Entzündungsreaktionen aus, was die Wundheilung sowie Geweberegeneration bewirkt. ⁽²⁾

Es liegt nahe, dass der TSLP-Rezeptor ein therapeutisches Ziel ist, z.B. mit dem monoklonalen Antikörper Tezepelumab, der TSLP im Blut neutralisieren kann. Tezepelumab ist als Zusatzbehandlung bei schwerem, unkontrolliertem Asthma bronchiale für Patienten ab 12 Jahren zugelassen. ⁽³⁾ Jedoch handelt es sich um einen Arzneistoff, der subkutan einmal im Monat gespritzt werden muss. Als unerwünschte Wirkungen können Rachenschleimhaut-entzündungen, Hautausschlag oder Gelenksschmerzen auftreten. ⁽⁴⁾ Aus diesem Grunde erforschen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler niedermolekulare TSLP-Inhibitoren (small molecules), die direkt am TSLP-Rezptor binden und damit die Stelle für das Protein TSLP bereits besetzt halten, sodass es nicht mehr zur Signalübertragung kommt.

Aufgrund von Speziesunterschieden, z.B. einer begrenzten funktionellen Kreuzreaktivität zwischen humanem und murinem TSLP hat das Wissenschaftsteam für ihre Untersuchungen eine immunkompetente Multi-Organ-Chipplattform zur Erforschung von Wirkstoffen gegen atopische Erkrankungen beim Menschen entwickelt. Die Plattform enthielt ein humanes atopisches Hautkrankheitsmodell, zusammen mit einem 3D-Bronchialepithelgewebemodell, die auf einer Organchip-Plattform kultiviert wurden. Den Humangeweben wurden CD4 + T-Zellen über das zirkulierte Medium zugeführt. 

Nach einem virtuellem Screening und Docking von rund einer Million kristallisierte sich BP 79 als geeignet heraus. Es wurde im Versuch über einen Zeitraum von 4 Tagen alle 24 Stunden lokal auf die atopischen Hautkrankheitsmodelle aufgetragen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler beobachteten, dass BP79 im Modell wirksam die Infiltration von Immunzellen und die Sekretion von IL-13, IL-4, TSLP und Periostin unterdrückte, während die Proteine der Hautbarriere hochreguliert wurden. RNA-Sequenzanalysen bestätigen diese Ergebnisse und weisen auf schützende nachgeschaltete Effekte auf die Lunge hin. 

Nach Angaben der Forscherinnen und Forscher ist dies der erste Bericht über einen potenziell wirksamen niedermolekularen TSLPR-Inhibitor, der das Potenzial hat, die therapeutischen und präventiven Optionen bei atopischen Erkrankungen zu erweitern.

Originalpublikation:
Adhikary, P.P., Idowu, T., Tan, Z. et al. (2024). Disrupting TSLP–TSLP receptor interactions via putative small molecule inhibitors yields a novel and efficient treatment option for atopic diseases. EMBO Mol Med 16, 1630–1656 (2024). https://doi.org/10.1038/s44321-024-00085-3

Weitere Informationen:
(1) Buchlmann, B, Antwerpes, F. et al. (2026). TSLP. DocCheck Flexikon, Online: https://flexikon.doccheck.com/de/TSLP
(2) Ranjan, N. (2016). A study on the antagonistic targeting of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) as a potential therapeutic strategy for Asthma bronchiale. Dissertation, Friedrich Schiller University, Jena. Digitale Bibliothek Thüringen. online: https://www.db-thueringen.de/receive/dbt_mods_00027085
(3) Flegöer F. et al. (o. J.). Tezepelumab.  DocCheck Flexikon. online: https://flexikon.doccheck.com/de/Tezepelumab
(4) Maucher, I. V. (2022). Tezepelumab. Gelbe Liste Pharmindex. Online: https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Tezepelumab_56764